
Оценка эффективности применения Ферменкол в сравнении с Контактубексом в целях профилактики и коррекции рубцов

Титульный лист
Министерство обороны Российской Федерации Главное Военно-медицинское управление ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ (ВМедА)
УТВЕРЖДАЮ ВРИО Заместителя начальника академии по научной работе доктор медицинских наук профессор В. Н. Цыган
7 мая 2008
ОТЧЕТ о научно-исследовательской работе ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СРЕДСТВА «ФЕРМЕНКОЛ» В ЦЕЛЯХ ПРОФИЛАКТИКИ И КОРРЕКЦИИ РУБЦОВ
Договор № 6/11а/54 от 13.12. 2006 года
ВРИО Начальника научно-исследовательского отдела кандидат медицинских наук | С.Г. Кузьмин |
Научный руководитель Начальник кафедры кожных и венерических болезней профессор | А.В. Самцов |
Санкт-Петербург 2008
Список исполнителей
Начальник кафедры кожных и венерических болезней профессор | А.В. Самцов (обсуждение результатов исследования) |
Ответственный исполнитель — Старший перподаватель кафедры кожных и венерических болезней кандидат медицинских наук | В.О. Матыцин (реферат, введение, результаты исследования, заключение) |
Соисполнители: Заведующая физиотерапевтическим отделением клиники кожных и венерических болезней | Т.Н. Карпова (материалы и методы) |
Введение
Поиск методов предотвращения роста рубцов и последующей их коррекции требует глубокого изучения тонких механизмов межклеточных взаимодействий и влияния ряда веществ, влияющих на пролиферацию клеток. Заживление кожных ран представляет собой комплексный многостадийный процесс, включающий физиологические, биохимические и клеточные реакции. По мнению H.A.Linares (1996), «заживление ран требует адекватного соотношения взаимно противоположных процессов: клеточной пролиферации и клеточной гибели; коллагеногенеза и коллагенолизиса; ангиогенеза и ангиолизиса. Если соотношение указанных процессов не достигается, то процесс рубцевания имеет патологические черты». Обилие факторов различной природы (гормоны, цитокины, ростовые факторы и др.), участвующих в процессе заживления ран и последующего формирования рубцов, велико. Несомненным фактом в настоящее время является то, что в случае адекватного местного лечения процесса грубые патологические рубцы не образуются. Для характеристики методов лечения целесообразно использовать следующие критерии:- «избирательность» воздействия и выраженность клинического эффекта;
- «управляемость» процесса лечения;
- быстрота наступления ответной реакции;
- наличие побочных эффектов
- направленные на угнетение избыточной пролиферации и угнетение функциональной активности миофибробластов;
- методы, направленные на ухудшение кровообращения в растущем рубце;
- лечение, направленное на удаление избыточного коллагена и компонентов внеклеточного матрикса.
Среди способов лечения, направленных на ухудшение кровообращения рубца, доминируют различные варианты компрессионной терапии.Очень часто в лечении рубцов используют препарат Контрактубекс, основным компонентом которого является экстракт лука. Схема применения данного препарата подразумевает длительное (4-6 месяцев) и регулярное его использование. Лечение, направленное на удаление избыточного внеклеточного матрикса, осуществляется, главным образом, введением в ткани разнообразных ферментов. Основным ферментом, широко использующимся в настоящее время для лечения рубцов, является гиалуронидаза, выпускающаяся промышленностью под названиями Лидаза, Ронидаза. Эти препараты лизируют главный компонент основного вещества соединительной ткани — гиалуроновую кислоту. Однако основу рубца составляет грубый фибриллярный белок коллаген. Поэтому для лечения рубцов в настоящее время широко применяют препараты коллагенолитических протеаз, которые способны расщеплять 3-х спиральную молекулу коллагена. Одним из таких препаратов является Ферменкол. Таким образом, Целью настоящего исследования является определение эффективности и безопасности применения средства Ферменкол в целях профилактики и коррекции рубцов.
Задачи исследования
- Исследовать эффективность применения Ферменкола для коррекции рубцов.
- Исследовать эффективность применения Ферменкола для коррекции рубцов в сравнении с монотерапией препаратом Лидаза.
- Исследовать эффективность применения Ферменкола для коррекции рубцов в сравнении с монотерапией препаратом Контрактубекс.
- Произвести сравнительную оценку применения сравниваемых препаратов.
Контингент обследованных пациентов и методы исследования
Исследование включало стадию скрининга, которую начинали за 1 – 2 дня до применения первой дозы исследуемого средства. Цель скрининга — установить, соответствует ли пациент критериям включения/исключения. После распределения в терапевтические группы больным применяли постоянный режим дозирования препаратов.
Всех состоявших под наблюдением пациентов с избыточными (гипертрофическими и келоидными) рубцами кожи разделили на три группы. Основную группу, которой применяли Ферменкол, составил 21 пациент. В 1 группу сравнения входило 8 пациентов, их лечили с применением препарата Лидаза. 2 группа сравнения — 9 пациентов — получала препарат Контрактубекс. Методы лечения предлагали пациентам на выбор.

Пациенты всех групп не имели сопутствующих тяжелых хронических заболеваний, не получали дополнительной медикаментозной терапии. В основной группе давность рубцов составила у 15 человек — до 12 месяцев (в среднем 7,7 месяцев), у 6 человек — более 12 месяцев (в среднем 81 месяц).
В ходе работы из исследования выбыли две пациентки основной группы: одна по причине отказа от участия, другая была исключена вследствие развившейся после первой процедуры электрофореза с Ферменколом реакции, выражавшейся в развитии гиперемии кожи в зоне электрофореза, появлении интенсивного зуда, болезненности, подъеме температуры тела до 37,8 градусов. Данные явления острого дерматита были купированы местным применением примочек, глюкокортикоидных препаратов; внутрь на значены антигистаминные препараты. У остальных пациентов всех групп непереносимости препаратов не отмечено.
Способы применения лекарственных препаратов
Ферменкол вводили методом электрофореза. Основу раствора Ферменкола для электрофореза готовили согласно инструкции производителя (0,2% раствор хлорида калия в дистиллированной воде с добавлением 2мМ хлорида кальция и соляной кислоты в количестве, составляющем рН раствора на уровне 5,0). Указанный состав рецептуры обусловлен следующими обстоятельствами. Ферменкол представляет собой полиферментный комплекс. В связи с тем, что эти ферменты обладают протеолитической активностью, они активны в отношении друг друга, в результате чего со временем снижается концентрация ферментов в растворе. Введение 2 мМ хлорида кальция в качестве стабилизатора позволяет сохранить активность фермента в растворе на достаточно продолжительное время, что особенно важно в тех случаях, когда весь объем расходуется не сразу, а постепенно.
Придание раствору рН на уровне 5,0-5,5 повышает эффективность введения препарата методом электрофореза. Использовали раствор препарата с концентрацией 0,1 мг/мл, как самый экономичный и рекомендованный производителем в качестве оптимального для типовых применений. Расчет необходимого объема раствора производили следующим образом: на 1 см² рубца требуется приблизительно 0,5 мл раствора Ферменкола. Раствором Ферменкола смачивали прокладку, фермент вводили с анода, плотность тока — не более 0,1 мА/см² при локализации рубца на туловище или конечностях и не более 0,05 мА/см² при локализации рубца на лице. Продолжительность процедуры около 20 минут (не более 30). Длительность курса коррекции гипертрофических рубцов — 10–15 процедур.

Лидазу также вводили методом электрофореза по методике, приведенной ниже. Препарат в количестве 64 Ед растворяли в 30 мл ацететного буфера. Раствором Лидазы смачивали прокладку, фермент вводили с анода, плотность тока — не более 0,1 мА/см². Продолжительность процедуры около 20 минут (не более 30). Длительность курса коррекции гипертрофических рубцов — 10–15 процедур.
Контрактубекс вводили при помощи фонофореза ежедневно, препарат наносили на область рубца. Режим введения: мощность не более 0,2 Вт/см² при локализации рубца на лице и не более 0,4 Вт/см² при локализации на туловище и конечностях. Продолжительность процедуры не более 5 минут на каждый участок, но не более 10 минут общей продолжительности. Длительность курса — 10-15 процедур. Все препараты были поставлены независимой организацией ООО «Натур Продукт» (г. Санкт-Петербург).
Методы исследования
В ходе сравнительных исследований определяли динамику изменения состояния рубцовой ткани в процессе применения препаратов с целью лечения и коррекции рубцов кожи. Перед началом исследования оценивали характер рубцов по четырем признакам и фотографировали их до начала применения. Один оценку характера рубцов по четырем признакам повторяли после 3–4 процедуры и после 7—8 процедуры. По окончании применения «Ферменкола» и препаратов сравнения снова оценивали характер рубцов по четырем признакам и фотографировали их. Количество процедур, все полученные данные фиксировали в индивидуальных картах пациентов. Фотографии сохраняли в электронном виде.
Основные клинические параметры рубцов кожи
П1: тип рубца
- нормотрофический — код 0;
- гипертрофический гомогенный — код 1;
- гипертрофический с узелками — код 2;
- заметный келоид — код 3;
- выраженный келоид — код 4.
П2: консистенция рубца
- нормальная — код 0;
- небольшое уплотнение — код 1;
- выраженная индурация — код 2.
ПЗ: цвет рубца
- здоровая кожа — код 0;
- незначительная эритема — код 1;
- выраженная эритема — код 2.
П 4: чувствительность рубца
- напряжение — код 0;
- зуд — код 1;
- жжение — код 2;
- боль — код 3.
Статистическая обработка
Полученные в процессе исследования экспериментальные данные обработаны с помощью пакета STATISTICA 6.0 для персонального компьютера непараметрическими методами с использованием критерия Вилкоксона. Вероятность р < 0,05 считали достаточной для вывода о статистической значимости различий данных, полученных в исследовании.
Результаты исследования
По результатам проведенного исследования выявлена достоверная тенденция (р<0,05) к регрессу всех основных клинических характеристик патологических (гипертрофических, келоидных) рубцов кожи при курсовом применении электрофореза с препаратом Ферменкол (табл.1). В сравнении с терапией Ферменколом, при применении фонофореза с контрактубексом главным образом уменьшались интенсивность окраски рубца и беспокоящие пациента субъективные ощущения: чувство жжения, боль, зуд, напряжение рубца, при этом данные параметры изменялись недостоверно. При использовании электрофореза с Лидазой незначительно изменялись лишь показатели субъективных ощущений, остальные характеристики рубцов изменений практически не претерпевали (табл.1, рис.1, 2, 3).Таблица 1
Влияние терапии противорубцовыми препаратами на основные характеристики патологических рубцов кожи
До лечения | после 3-4 процедуры | после 7-8 процедуры | по завершении | ||
Тип рубца | Ферменкол | 2,3 | 2,3 | 2,0 | 1,8 |
Контрактубекс | 2,2 | 2,2 | 2,2 | 2,1 | |
Лидаза | 1,9 | 1,9 | 1,9 | 1,9 | |
Консистенция рубца | Ферменкол | 1,6 | 1,6 | 1,5 | 1,2* |
Контрактубекс | 1,7 | 1,7 | 1,4 | 1,3 | |
Лидаза | 1,6 | 1,6 | 1,5 | 1,5 | |
Цвет рубца | Ферменкол | 1,4 | 1,2 | 1,0 | 0,9* |
Контрактубекс | 1,6 | 1,6 | 1,3 | 1,1 | |
Лидаза | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,9 | |
Субъективные ощущения | Ферменкол | 1,4 | 1,0 | 0,7 | 0,7* |
Контрактубекс | 1,3 | 1,0 | 0,8 | 0,8 | |
Лидаза | 1,4 | 1,1 | 1,0 | 0,6 |
Символами * обозначаются достоверные различия значений с показателями до лечения; количество символов означает уровень достоверности различий: * — р<0,05; ** — р<0,01; ***-р<0,001
Представляет интерес динамика регресса клинических параметров рубцов под влиянием электрофореза с Ферменколом в зависимости от давности рубца (табл.2). Выявлено, что терапия препаратом коллагеназы в той или иной степени оказывает влияние на все клинические показатели рубцов давностью до 12 месяцев, в то время как у пациентов с рубцами сроком более 12 месяцев в первую очередь изменяется их цвет, а также субъективные ощущения, при этом тип и консистенция рубца практически не меняются (рис. 4). В общем же, не отмечено достоверных изменений всех клинических параметров, за исключением консистенции «молодых» рубцов, которая значимо уменьшалась (р<0,05).Таблица 2
Изменение параметров рубцов под действием электрофореза с Ферменколом в зависимости от давности рубца
Тип рубца | Консистенция рубца | Цвет рубца | Субъективные ощущения | ||
до 12 мес | до | 2,4 | 1,6 | 1,4 | 1,3 |
после | 1,6 | 0,9* | 1,0 | 0,6 | |
более 12 мес | до | 2,2 | 1,5 | 1,2 | 1,7 |
после | 2,3 | 1,3 | 0,7 | 1,0 |
Символами * обозначаются достоверные различия значений с показателями до лечения; количество символов означает уровень достоверности различий: * — р<0,05; ** — р<0,01; ***-р<0,001
Рисунок 1. ТЕРАПИЯ ФЕРМЕНКОЛОМ СРЕДНЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
Рисунок 2. ТЕРАПИЯ КОНТРАКТУБЕКСОМ СРЕДНЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
Рисунок 3. ТЕРАПИЯ ЛИДАЗОЙ СРЕДНЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
Рисунок 4. Сравнительная эффективность применения Ферменкола в зависимости от давности рубца
Обсуждение результатов
Полученные результаты дают основание полагать, что лечение патологических рубцов кожи с использованием электрофореза с Ферменколом имеет терапевтическую эффективность. Электрофорез препарата коллагеназы способствует статистически достоверному регрессу таких параметров, как тип рубца (за счет уменьшения степени выраженности гипертрофии); консистенция рубца (происходит снижение его плотности); цвет рубца (уменьшается гиперемия, эритематозная окраска рубца становится менее интенсивной). Также имеет тенденцию уменьшение выраженности субъективных ощущений: напряжение, болезненность, зуд. Анализ фотографий пациентов до и после курса проведенной терапии показывает визуальное незначительное уменьшение выраженности эритемы рубца, а также тенденцию к изменению его конфигурации за счет инволюции наименее гипертрофичных его участков. При этом эффективность терапии рубцов электрофорезом с ферменколом зависит от срока давности рубца: так, консистенция «молодого» неокрепшего рубца становится достоверно менее плотной, в то время как окрепшие старые рубцы по консистенции практически не меняются. Тем не менее, даже рубцы давностью более 12 месяцев также подвержены, хотя и в меньшей степени, действию препарата: так, пациенты отмечают уменьшение напряженности рубца, при наличии контрактур — увеличение подвижности, степени разгибания в суставе, охваченном контрактурой. Клиническим признаком рубца, наиболее чувствительным к действию терапии, оказались субъективные ощущения. Так, подавляющее большинство пациентов в первую очередь указывают на уменьшение напряжения, болезненности и зуда рубца (на 50%; рис.1). Следующим по актуальности признаком является выраженность эритемы (на 36%; рис.1). Изменение этого признака может быть видно при изучении фотоматериалов. Также при пальпации рубцов можно заметить уменьшение их плотности под действием терапии (на 25%; рис.1). Наконец, изменение типа рубца (на 22%; рис.1) значимо главным образом для рубцов молодых (рис.4), и происходит всегда медленнее, чем изменение остальнвгх параметров. По результатам исследования сравнительной эффективности терапии патологических рубцов в основной и контрольных группах пациентов оказалось, что максимальная эффективность терапии патологических рубцов кожи имела место при использовании электрофореза с Ферменколом. Только данный препарат достоверно изменял все исследованные нами клинические параметры. Следующим по эффективности оказалась курсовая терапия фонофорезом препарата Контрактубекс. Незначительно снижалась консистенция рубцов (на 24%, рис.2), уменьшалась эритема (на 31%, рис. 2), субъективные ощущения были сопоставимы с таковыми при терапии ферменколом. Данные изменения оказались статистически недостоверными. Производители рекомендуют применять данный препарат длительными курсами, совпадающими со сроками физиологической инволюции рубца, путем простого втирания в рубец. Использование фонофореза для введения препарата могло обеспечить его более глубокое проникновение, и, соответственно, большую эффективность за меньшие промежутки времени. Также не исключается само действие ультразвука на рубцовую ткань, в современной физиотерапии ультразвуковая терапия широко используется для лечения рубцов. Применение электрофореза с лидазой оказывало влияние только на субъективные ощущения пациентов, практически не изменяя остальные параметры (рис.3). Таким образом, широко используемая терапия патологических рубцов препаратами гиалуронидазы оказалась малоэффективной в настоящем исследовании. Основная задача терапии патологических рубцов кожи состоит главным образом в изменении типа рубца, в переводе гипертрофического, келоидного рубца в нормотрофический. Однако результаты работы показывают, что именно этот параметр оказывается самым ригидным, в меньшей степени подверженным регрессу. Таким образом, регресс рубцов после применения одного курса электрофореза ферменкола, включающего в себя 10-15 процедур, не имеет достаточной визуальной выраженности, на что указывает анализ фотографий пациентов. Это обусловливает необходимость применения не одного, а нескольких, даже многих повторяющихся курсов ферментной терапии рубцов, в сочетании с другими патогенетически обоснованными методами терапии. Также, с нашей точки зрения, косвенным показателем эффективности ферменкола может служить тот факт, что пациенты предпочтительнее выбирали терапию Ферменколом, о чем свидетельствует максимальное количество пациентов в первой группе.Заключение
Таким образом, результаты проведенного исследования дают основание полагать, что курсовое применение электрофореза с препаратом Ферменкол обладает клинической эффективностью при коррекции патологических гипертрофических рубцов кожи. Эффективность применения препарата проявляется регрессом основных клинических критериев рубцов: изменением их типа (р>0,05), консистенции (р<0,05), цвета (р<0,05), а также степени выраженности субъективных ощущений (чувства боли, зуда, напряжения, р<0,05). При этом терапия рубцов возрастом менее 1 года оказалась более эффективной. В сравнении с традиционными методами лечения, а именно электрофорезом с препаратом Лидаза и фонофорезом с препаратом Контрактубекс электрофорез Ферменкола в терапии рубцов оказался несколько эффективнее, о чем свидетельствует наличие статистически достоверной тенденции к регрессу основных клинических показателей, в то время как в контрольных группах регресс рубцов под действием традиционных препаратов не был статистически достоверен. Еще одним подтверждением клинической эффективности применения электрофореза с ферменколом для коррекции рубцов может служить субъективная оценка самими пациентами: большинство больных предпочли выбрать терапию с применением Ферменкола. Оценка эффективности применения средства Ферменкол в целях профилактики и коррекции рубцов